Darmprotein kann Gehirnzellen bei der Parkinson-Krankheit schützen

Author

Christian
October 30, 2024

von Moriah Cunningham, Thomas Jefferson University

Funktionelles GUCY2C-Protein und mRNA werden durch DA-Neuronen innerhalb des SNpc exprimiert. ein Schema von Mäusen, das für Analysen verwendet wird. b–d Immunfluoreszenzfärbung zeigt, dass Guanylcyclase C (GUCY2C) Protein in 98% der Tyrosinhydroxylase (TH)+ Neuronen, aber nicht in Astrozyten oder Mikroglia, im Mittelhirn der Maus exprimiert wird (n = 3). Skalenbalken stellen 20 µM dar. e–l Kombinierte Immunfluoreszenz und RNAskop identifiziert hohe Konzentrationen von Gucy2c mRNA, die mit TH-Protein und mRNA coexprimiert werden.

Maßstabsbalken repräsentieren 200 µM (e–h) oder 20 µM (i–l). m Gucy2c mRNA wird nicht durch TH-negative Zellen (n = 3) exprimiert. n Gucy2c mRNA wird bei fast einem Drittel der Th-mRNA-Spiegel in DA-Neuronen (n = 3) exprimiert, wie durch RNAscope bestimmt. o Behandlung von Gucy2c+/+ (WT), aber nicht Gucy2c−/− (KO), SNpc mit dem GUCY2C-Agonisten Linaclotid (LIN), aber nicht mit inaktiver Peptidkontrolle, reguliert die intrazelluläre cGMP-Produktion (n = 9–11). Die Statistiken wurden mit einem zweiseitigen t-Test (m) oder einem Zwei-Wege-ANOVA mit einer falschen Entdeckungsrate <0,05 (o) berechnet. Die angezeigten Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittelwerts (SEM) dar. Quelle: npj Parkinson-Krankheit (2024). DOI: 10.1038/s41531-024-00697-z

Fast 10 Millionen Menschen weltweit leiden an der Parkinson-Krankheit (PD), einer Erkrankung, die aufgrund des Verlusts des chemischen Dopamins im Gehirn Muskelsteifigkeit und Zittern verursacht. Eine Ursache für PD ist die Exposition gegenüber Toxinen. In einer kürzlich durchgeführten Studie hat Scott A. von der Thomas Jefferson University Waldman, MD, Ph.D., und sein Team entdeckten, dass ein Darmrezeptorprotein namens GUCY2C die Entwicklung von PD verhindern könnte, indem es vor Hirnschäden und toxischen Beleidigungen schützt.

Die Arbeit wird in der Zeitschrift npj Parkinson’s Disease veröffentlicht.

Dr. Waldmans Team studiert seit Jahren GUCY2C. Es ist allgemein bekannt für seine Rolle bei der Wasser- und Salzsekretion im Darm. GUCY2C wird jedoch auch im Gehirn produziert. Zuvor entfernte das Team GUCY2C aus Darmzellen bei Mäusen und sah eine Zunahme der Expression von Genen, die mit PD assoziiert sind.

„Da haben wir diesen Sprung vom Darm zum Gehirn gemacht“, sagt Dr. Waldman. „Wenn wir GUCY2C im Gehirn entfernen würden, würde es sich dann auf die Anfälligkeit für PD auswirken?“

Lara Cheslow, eine MD-Ph.D.-Studentin im Waldman-Labor, arbeitete mit Richard Smeyne, Ph.D., Vorsitzender der neurowissenschaftlichen Abteilung und Direktor des Jefferson Comprehensive Parkinson’s Disease and Movement Disorder Center, zusammen, um diese Frage zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass Mäuse, bei denen die GUCY2C-Expression „ausgeknockt“ oder entfernt wurde, mehr Hirnzellschäden hatten und im Vergleich zu Mäusen mit normalem GUCY2C anfälliger für Toxine waren.

Darüber hinaus stiegen die GUCY2C-Spiegel natürlich an, wenn Mäuse mit normalen GUCY2C-Spiegeln einem Toxin ausgesetzt waren. Dies deutet darauf hin, dass es fast so war, als ob GUCY2C eine schützende Rolle in Gehirnzellen oder Neuronen von Mäusen spielte, was die Forscher angesichts seiner normalen Rolle im Darm überraschte.

Dies führte das Team dazu, menschliche Proben zu untersuchen, um zu sehen, ob die GUCY2C-Ausdruck die gleichen Trends zeigte. Proben von PD-Patienten zeigten erhöhte GUCY2C-Spiegel im Vergleich zu Proben von Patienten, die keine PD hatten – ein Ergebnis, das die Forscher verwirrte.

Aktuelle Therapien für PD imitieren Dopamin, das einfach die PD-Symptome verwaltet. Das Ziel von GUCY2C könnte ein vielversprechenderer Weg sein, um das Fortschreiten der Krankheit durch den Schutz vor Neuronenschäden zu verhindern. Obwohl sich diese Studien im frühen präklinischen Stadium befinden, hat Dr. Waldman hofft, dass sie eines Tages Patienten, die an PD leiden, zugute kommen können.

Weitere Informationen: Lara Cheslow et al, GUCY2C Signalisierung begrenzt dopaminerge Neuronen Anfälligkeit für toxische Beleidigungen, npj Parkinson-Krankheit (2024). DOI: 10.1038/s41531-024-00697-z

Zur Verfügung gestellt von der Thomas Jefferson University